溶酶体是通过回收细胞垃圾来促进长寿的结构
2022-11-30 16:18:18来源：cnBeta
研究人员首次描述了一种细胞修复受损溶酶体的途径，溶酶体是通过回收细胞垃圾来促进长寿的结构。这一发现是理解和治疗由溶酶体泄漏驱动的年龄相关疾病的重要一步。该研究由匹兹堡大学的科学家进行，于9月7日发表在《自然》杂志上。
研究主要作者谭晓军(音译)博士说：“溶酶体损伤是衰老和许多疾病的标志，特别是神经退行性疾病，如阿尔茨海默病，”他是匹兹堡大学医学院细胞生物学的助理教授，也是衰老研究所的成员，该研究所是匹兹堡大学和匹兹堡大学医学中心(UPMC)的合作伙伴。“我们的研究确定了一系列的步骤，我们认为这是溶酶体修复的普遍机制，我们将其命名为PITT途径，以向匹兹堡大学致敬。”
作为细胞的回收系统，溶酶体含有强大的消化酶，可降解分子废物。这些内容物被隔离开来，以免破坏细胞的其他部分，这层膜的作用就像围绕着危险废物设施的链环栅栏。即使这个围栏可能发生断裂，健康的细胞也会迅速修复损害。为了进一步了解这一修复过程，谭晓军与资深作者Toren Finkel(医学博士)合作。
首先，谭晓军通过实验破坏了实验室生长的细胞中的溶酶体，并测量了到达现场的蛋白质。他发现，一种名为PI4K2A的酶在几分钟内积聚在受损的溶酶体上，并产生高水平的信号分子PtdIns4P。
“PtdIns4P就像一面红旗。它告诉细胞，‘嘿，我们这里有一个问题，’”谭晓军说。“这个警报系统然后‘招募’了另一组叫做ORP的蛋白质。”
谭晓军解释说，ORP蛋白的功能就像系绳。该蛋白的一端与溶酶体上的PtdIns4P“红旗”结合，另一端与内质网结合，内质网是参与蛋白质和脂质合成的细胞结构。
“内质网像一条毯子一样包裹着溶酶体，”Finkel补充说。“通常情况下，内质网和溶酶体几乎不互相接触，但是一旦溶酶体被破坏，我们发现它们在‘拥抱’。”
通过这种“拥抱”，胆固醇和一种叫做磷脂酰丝氨酸的脂质被穿梭到溶酶体中，在那里它们帮助修补“膜栅栏”上的孔。
磷脂酰丝氨酸还激活了一种叫做ATG2的蛋白质。它就像一座桥梁，将其他脂质转移到溶酶体，这是新描述的PITT--或磷脂酰肌醇启动的膜拴住和脂质运输--途径中最后的膜修复步骤。
Finkel说：“这个系统的美妙之处在于，PITT途径的所有组成部分都是已知存在的，但它们不知道以这种顺序或为溶酶体修复的功能进行互动。我相信这些发现将对正常衰老和与年龄有关的疾病产生许多影响。”
科学家们怀疑，在健康人中，溶酶体膜的小破损会通过PITT途径迅速修复。然而，如果损伤过于广泛或修复途径受到损害--由于年龄或疾病--泄漏的溶酶体就会累积。在阿尔茨海默病中，tau纤维从受损的溶酶体中漏出是疾病进展的关键步骤。
当谭晓军删除了编码该途径中的第一个酶PI4K2A的基因时，他发现tau纤维的扩散急剧增加。这表明，PITT途径的缺陷可能有助于阿尔茨海默病的进展。在未来的工作中，科学家们计划开发小鼠模型，以了解PITT途径是否能保护小鼠不患阿尔茨海默病。
